50年谜团解开：研究人员揭开干细胞移植的“黑箱”

科学家们首次绘制了移植后数十年干细胞的行为图谱，揭示了供体年龄如何影响移植成功。这项开创性的研究显示，年轻供体提供的干细胞更持久，可能为血癌患者带来更安全、更有效的治疗。

新研究揭示了移植干细胞在体内的长期行为，展示了衰老如何影响干细胞的存活和免疫多样性，提供了可能改善移植安全性和成功的见解。科学家们首次追踪了移植后数十年干细胞的长期命运，揭开了这一医学程序长达50多年的谜团。这些见解可能会为新的供体选择和移植成功策略铺平道路，从而导致更安全、更有效的移植。

来自Wellcome Sanger研究所及其苏黎世大学的合作者能够绘制出受者体内移植后长达30年的干细胞行为，首次揭示了这些细胞的长期动态。这项发表在《自然》杂志上并部分由癌症研究英国资助的研究显示，来自老年供体的移植通常不那么成功，其存活的干细胞数量比年轻供体少十倍。一些存活的细胞也失去了产生多种血液细胞的能力，这对于强大的免疫系统至关重要。

每年全球有超过一百万人被诊断出患有血癌，包括白血病和淋巴瘤等，这些疾病可能导致患者的免疫系统无法正常工作。干细胞移植，也称为骨髓移植，通常是患者的唯一治愈选择。该程序用健康供体的干细胞替换患者受损的血液细胞，然后重建患者的整个血液和免疫系统。仅在英国，每年就有超过2,000人接受这种手术。

尽管已经进行了50多年，但关于移植如何工作的许多基本问题仍未得到解答。虽然它们可以挽救生命，但结果差异很大，许多患者在多年后仍面临并发症。供体年龄已知会影响成功率，但在移植后细胞水平上发生了什么一直是一个“黑箱”，直到现在。

在这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所和苏黎世大学的研究人员使用先进的基因组测序技术分析了10对供体-受体兄弟姐妹在移植后长达31年的血液样本。通过分析供体和受体干细胞在整个生命周期中发生的突变，他们能够追踪有多少干细胞在移植过程中存活并在患者体内继续产生新的血液细胞——这是一种以前不可能实现的方法。

研究团队发现，来自年轻供体（20岁至30岁）的移植中，约有30,000个干细胞长期存活，而老年供体只有1,000到3,000个。这种下降可能导致免疫力降低和更高的复发风险，这可能是年轻供体通常结果更好的原因。他们还发现，移植过程使受者的血液系统比匹配的供体老化约10到15年，主要是由于干细胞多样性的降低。

令人惊讶的是，尽管移植过程带来了巨大的压力，但干细胞在迅速分裂以重建患者血液的过程中获得的新遗传突变很少。这挑战了之前关于移植过程中高突变率的假设。该研究还确定了与供体年龄无关的其他遗传因素，这些因素有助于某些干细胞在移植后茁壮成长。这些遗传优势的范围可能会导致更好的治疗方法，使更多患者受益于更安全、更有效的移植。

研究的第一作者Michael Spencer Chapman博士（Wellcome Sanger研究所）表示：“当你接受移植时，就像给你的血液系统一个全新的开始，但这些干细胞实际上会发生什么？直到现在，我们只能引入细胞，然后监测血液计数以寻找恢复的迹象。但在本研究中，我们追踪了单一样本中数十年的变化，揭示了一些细胞群体逐渐消失而另一些则占据主导地位，塑造了患者随时间变化的血液状况。能够如此详细地了解这个过程令人兴奋。”

研究的高级作者Markus Manz博士（苏黎世大学）表示：“这项研究强调了年龄不仅仅是一个数字——它是移植成功的重要因素。虽然造血干细胞系统随着时间的推移非常稳定，但年轻供体通常提供更大、更多样化的干细胞范围，这可能对患者的长期恢复至关重要。我们希望继续探索影响长期造血干细胞动态的其他因素，以优化供体选择和受者骨髓环境，实现最佳的长期干细胞功能。”

研究的高级作者Peter Campbell博士（Wellcome Sanger研究所）表示：“移植过程迫使血液和免疫细胞通过一种基因‘瓶颈’。我们的新方法使我们能够更密切地研究这一瓶颈现象。我们发现，瓶颈为某些干细胞在受者新环境中比其他干细胞更繁荣提供了多种不同的机会。我们认为，找到使某些干细胞比其他干细胞更繁荣的基因是可能的——这些基因理论上可以用于提高移植手术的成功率。”

参考文献：“异基因造血细胞移植后的克隆动力学”由Michael Spencer Chapman、C. Matthias Wilk、Steffen Boettcher、Emily Mitchell、Kevin Dawson、Nicholas Williams、Jan Müller、Larisa Kovtonyuk、Hyunchul Jung、Francisco Caiado、Kirsty Roberts、Laura O'Neill、David G. Kent、Anthony R. Green、Jyoti Nangalia、Markus G. Manz和Peter J. Campbell撰写，2024年10月30日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-024-08128-y

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